ParamiloidoseSangue e Sistema Cardiovascular

Atualizado em: Segunda, 18 de Maio de 2015 | 986 Visualizações

A polineuropatia amiloidótica familiar – PAF -, vulgo paramiloidose, ou doença dos pezinhos foi pela primeira vez descrita na população portuguesa na área da Póvoa do Varzim, pelo eminente neurologista, o Professor Corino de Andrade.   A PAF está associada à deposição nos tecidos – em particular nos nervos – de uma substância fibrilar altamente insolúvel designada por amilóide.

As fibras de amilóide são constituídas por sub-unidades de uma proteína do sangue que transporta hormonas da tiroide e Vitamina A.   Em situações normais, a TTR que circula no sangue é solúvel nos tecidos; contudo, quando ocorrem determinadas mutações na TTR que alteram a sua estrutura, por razões ainda desconhecidas, esta proteína forma fibras de amilóide nos tecidos.

A substituição de um único amino ácido, de valina por metionina, em posição 30 origina TTR Met 30, que é a principal forma mutada de TTR nos doentes PAF, em Portugal.

A mutação é transmitida de uma forma autossómica dominante; se o progenitor for portador heterozigótico (quase todos os casos), a probabilidade de um filho ser também portador da mutação é de 50%.  

A mutação Met 30 ocorre em diferentes países do mundo, tendo o seu maior foco em Portugal, seguido do Japão, Suécia, a ilha de Maiorca, Brasil e Itália.   A doença tem idade de início entre os 25 e 35 anos (podendo ocorrer depois dos 50anos), inicia-se nos membros inferiores, afectando a sensibilidade aos estímulos (por exemplo, térmicos), a capacidade motora, e é fatal, com evolução em média, em 10anos.

Os sintomas sensitivos são habitualmente os primeiros a ocorrer. Diminuição ou perda de sensibilidade à temperatura (frio/quente), para além de sensações como formigueiro ou dormência, ou sensações de dor intensa (como queimadura) são os sintomas iniciais típicos de paramiloidose. Em geral estes sintomas iniciam-se nos pés e pernas e vão subindo até às mãos, gradualmente ao longo dos anos.
 
Como primeira manifestação da doença, as pessoas podem ainda apresentar uma perda de peso involuntária, alterações do trânsito intestinal (obstipação ou diarreia), dificuldade em fazer as digestões ou disfunção sexual.
 
Progressivamente estas alterações gastrointestinais tornam-se mais acentuadas com diarreias frequentes, náuseas e vómitos e alterações urinárias muitas vezes manifestando-se como infeções urinárias de repetição. Podem ocorrer tonturas ou mesmo desmaio com as mudanças de posição devido à diminuição da tensão arterial. Progressivamente associa-se diminuição da força muscular que começa nos pés e pernas e progride para os membros superiores já numa fase mais avançada da doença. As dificuldades da marcha caraterizam-se nas fases iniciais por dificuldade em levantar os pés e os dedos sendo esta a razão da típica marcha de "pé pendente" (o pé bate no chão como uma estalada, marcha ruidosa).
 
O envolvimento do coração pode não provocar sintomas numa fase inicial ou manifestar-se como tonturas, palpitações por alterações da condução cardíaca com necessidade de colocação de pacemaker. Mais tarde os depósitos de amilóide no músculo cardíaco podem provocar insuficiência cardíaca. Determinadas mutações genéticas estão mais fortemente associadas a doença cardíaca.
 
O envolvimento renal pode ocorrer em 1/3 dos doentes, ocorrendo sobretudo quando há história familiar de problemas renais. Pode ser uma manifestação precoce da doença em casos raros, mas habitualmente é uma manifestação tardia da doença, conduzindo à falência do rim e à necessidade de diálise.
 
As perturbações visuais, como visão turva, olho seco, glaucoma ou diminuição da acuidade visual, podem ocorrer em fases mais adiantadas da doença, ou no início em associação com algumas mutações raras.
 
Se não for tratada, os sintomas da doença agravam-se, o que por fim resulta na morte, que ocorre em média 10-15 anos após o aparecimento dos sintomas. Assim, o tratamento precoce supervisionado por um médico especialista com experiência em paramiloidose é importante e pode constituir uma verdadeira diferença para os doentes.
 
Os tratamentos atualmente disponíveis podem atrasar a evolução da doença e preservar a qualidade de vida dos doentes.

Se um dos progenitores forem doentes PAF, deve dirigir-se ao seu Médico de família, que por sua vez o encaminhará para uma Consulta de Genética Médica.

Para pessoas com amiloidose, o caminho até um diagnóstico rigoroso é muitas vezes longo já que os sintomas podem ser confundidos com os de outras doenças mais comuns: tudo depende de vários fatores, como existência de história familiar, bem como o tipo e a gravidade dos sintomas.
 
Uma das razões para o atraso no diagnóstico reside no facto de os primeiros sintomas não desencadearem nas pessoas a necessidade de irem imediatamente ao médico. Sintomas sensitivos tais como formigueiro ou perda de sensibilidade nos pés ou nas extremidades das pernas, são os que se registam com mais frequência, ocorrendo em cerca de 50% das pessoas que desenvolvem Paramiloidose.
 
Estes doentes são habitualmente remetidos para um neurologista. Outros sintomas, tais como surtos alternados de obstipação e diarreia, ou disfunção eréctil, são com menos frequência os primeiros problemas declarados, mas quando ocorrem podem levar os doentes a consultarem um gastroenterologista (com suspeita de síndrome do intestino irritado, por exemplo) ou um urologista. Devido à sua raridade, a Paramiloidose não é muitas vezes considerada pelos médicos como um diagnóstico possível.
 
Em consequência, as pessoas passam com frequência por múltiplas avaliações e às vezes por testes dolorosos à procura de um leque de diagnósticos possíveis e mais comuns, que podem levar a um tratamento potencialmente inadequado. O atraso no diagnóstico é em geral menor nas regiões em que a doença é menos rara (onde há famílias e comunidades já conhecedoras da doença), onde é mais provável que pessoas e médicos estejam mais informados sobre a doença.
 
A realização de um teste genético a familiares de pessoas diagnosticadas com Paramiloidose pode ser um fator relevante para identificar portadores do gene da Paramiloidose.
 
Estas pessoas podem então ser monitorizadas com regularidade por médicos especialistas e, se os sintomas surgirem, é possível fazer logo precocemente um diagnóstico rigoroso e implementar um plano de cuidados adequado.

Os doentes com paramiloidose deverão ser seguidos por uma equipa multidisciplinar envolvendo um neurologista, um cardiologista, um nefrologista, um oftalmologista ou outros especialistas de acordo com o envolvimento de outros órgãos. Se a doença já se tiver manifestado, é normal uma consulta a cada 4 a 6 meses para avaliar a doença.
 
Transplante Hepático
 
Sendo o fígado a fonte primária de TTR mutada, tornou-se uma terapêutica bem estabelecida para parar a progressão da doença e aumentar a qualidade de vida se realizado precocemente na evolução da doença. Em Dezembro de 2010 tinham sido feitos 1917 transplantes, relacionados com a paramiloidose, em todo o mundo4-5. Na verdade, este procedimento pode retardar a evolução dos sintomas, embora não seja de esperar uma recuperação dos danos causados no organismo.
 
É por isso que o transplante é em geral considerado sobretudo para pessoas no início da doença. Os resultados são melhores em pessoas com a mutação genética Val30Met e em pessoas mais jovens, e ainda naquelas em que os sintomas estão menos avançados e que possuam boa condição física geral.
 
Assim, pode suceder que o transplante não seja possível em algumas pessoas devido à avançada gravidade da doença e à sua má condição física geral. Embora com resultados reconhecidos, o transplante hepático apresenta limitações por ser uma terapêutica invasiva associada a mortalidade perioperatória não desprezível, efeitos adversos associados a imunossupressão (fármacos anti-rejeição) prolongada, bem como a escassez de dadores. O transplante hepático é uma intervenção cirúrgica relevante, que tem de ser executada com a coordenação de um centro especializado e com experiência em doentes com paramiloidose. No caso de um transplante de fígado, a equipa que executa a intervenção mantém um acompanhamento estreito do doente. É também possível prestar apoio psicológico, serviços sociais, fisioterapia e conselhos sobre a vida diária.
 
Novos tratamentos da PAF-TTR
 
Outros tratamentos têm sido desenvolvidos, baseados nos diferentes mecanismos da doença. A Agência Europeia de Medicamentos aprovou em 2011 um fármaco específico para o tratamento da paramiloidose em doentes adultos com paramiloidose em estadio I (marcha sem apoio) na Europa. Estão atualmente em desenvolvimento novos tratamentos para a paramiloidose.
 
Cuidados de apoio
 
Os sinais e sintomas da paramiloidose são variados, e as pessoas podem necessitar de múltiplos tratamentos para manter as suas atividades diárias. À medida que a doença progride, as pessoas vão necessitando de mais cuidados de apoio que as ajudem a gerir os sintomas e a prolongar ao máximo a sua autonomia e qualidade de vida.
 
Os cuidados de apoio podem minimizar os sintomas associados à polineuropatia.

Sessenta anos após a primeira descrição na literatura de casos em Portugal, a paramiloidose está hoje identificada em muitas pessoas em todo o mundo. Devido à melhoria dos cuidados de saúde, os médicos em centros especializados têm hoje mais experiência no diagnóstico e tratamento da PARAMILOIDOSE.
 
Origens em Portugal
 
A Polineuropatia Amiloidótica Familiar associada à Transtirretina (paramiloidose) foi originalmente descrita pelo Dr. Corino de Andrade em 1952 em Portugal. Rapidamente foram identificados mais casos no Japão e na Suécia.
 
Embora a paramiloidose seja uma doença muito rara (menos de 1 caso em 100000 pessoas em todo o mundo), é mais frequente em alguns países como é o caso de Portugal em que a mutação Val30Met ocorre em 1 em cada 1000 pessoas, em zonas de maior incidência como é a zona da Póvoa de Varzim, no norte de Portugal. Mais de 100 mutações diferentes do gene da transtirretina (TTR) foram descritas em todo o mundo, sendo a mutação Val30Met a mais frequente.
 
A mesma alteração genética pode estar associada a vários tipos de sintomas em diferentes países
Em Portugal, a maior parte das pessoas portadoras da mutação genética Val30Met desenvolve sintomas entre os 30 e os 40 anos, ao passo que na Suécia apenas 5-10% das pessoas portadoras da mesma mutação desenvolvem a doença apenas por volta dos 50 anos de idade.
 
Outras mutações da TTR estão associadas a sintomas diferentes. Por exemplo a mutação V122I da TTR, frequente nos afroamericanos, está associada a manifestações cardíacas (insuficiência cardíaca), sem que estejam descritas manifestações de polineuropatia como na forma portuguesa de paramiloidose associada à Val30Met.
 
Como é feito o diagnóstico da paramiloidose?

 
Se há história familiar conhecida, o diagnóstico de paramiloidose é habitualmente feito por teste genético para deteção da mutação presente no membro da família afetado. A confirmação da presença de substância amiloide num tecido (glândula salivar, gordura abdominal, nervo, etc.) através de uma biópsia é um exame complementar que permite identificar acumulação de amilóide responsável pelos sintomas da doença.
 
Se não existe história familiar o diagnóstico pode ser mais difícil, sendo a biópsia frequentemente o primeiro teste diagnóstico.
 
Após a confirmação de deposição de amilóide TTR num tecido é feito o teste genético na pesquisa de uma mutação no gene da TTR.
 
Adicionalmente a avaliação cardiológica pode ser um exame importante no diagnóstico da paramiloidose, nomeadamente nas formas predominantemente cardiogénicas.

A Paramiloidose foi identificada por Corino de Andrade que observou doentes com sinais e sintomas que reputou de desconhecidos pela Medicina dos anos 30 e 40 do século passado. Dedicou-se à investigação e à prática clínica desta doença, o que lhe valeu distinções e reconhecimento mundial na área médica.

Nascido em Moura a 10 de Junho de 1906, o Prof.º Corino de Andrade terminou a licenciatura em Medicina na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa a 13 de Novembro de 1929.
 
Influenciado pelo seu professor de Neurologia, António Flores e após alguns contactos com Egas Moniz e Almeida Lima, aquando do seu estágio no hospital de Santa Marta, o Prof.º Corino de Andrade começa a interessar-se pela Neurologia, o que o levou a especializar-se em Estrasburgo com o Professor Barré, um dos grandes vultos da neurologia mundial à data.
 
Em 1933, o Prof.º Corino de Andrade torna-se o primeiro especialista não francês a receber o prémio Dejerine para ciências neurológicas.
 
Em 1938, regressa a Portugal e em 14 de Janeiro de 1939 assina contrato no Hospital Geral de Santo António, onde começa a trabalhar no serviço de neurologia.
 
É nesse serviço que pouco tempo depois aparece ao Prof.º Corino de Andrade uma mulher de 37 anos, residente na Póvoa de Varzim, que tinha a "doença dos pezinhos", assim baptizada pelo povo que bem sabia que o "mal" apanhava os pés e não deixava caminhar. A síndrome neurológica e a história clínica dessa mulher fazem o Prof.º Corino de Andrade pensar, desde logo, numa entidade patológica ainda não descrita.
 
Um olhar científico ligado ao método clínico é executado com tal perícia que lhe vale, incontornavelmente, a definição de uma entidade clínica autónoma, a Doença de Andrade. Mas o Prof.º Corino de Andrade tem a grandeza de assumir que "sábios são aqueles que procuram" e até à divulgação mundial da doença, em 1952, muitos passos dá procurando incessantemente a ordem e a desordem de uma doença por classificar, ou mal classificada.
 
Em Setembro de 1952 e pela primeira vez na íntegra, é editado na revista científica Brain o célebre artigo - A Peculiar Form of Peripheral Neuropathy (Brain, vol.75: 3, 408) - que lança definitivamente o Prof.º Corino de Andrade para um lugar de topo nas neurociências mundiais.
 
Em Outubro de 1975, é nomeado para a comissão instaladora do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, o qual veio dar um novo alento a gerações de alunos, professores e investigadores apaixonados por esta patologia.
 
Até à sua reforma do Hospital Geral de Santo António em 1976, o Prof.º Corino de Andrade manteve sempre as suas investigações, fundando o Centro de Estudos de Paramiloidose (CEP) em 1960, que dirige até 1988, ano em que completa 82 anos.
 
A sua actividade científica e cívica mereceu-lhe várias distinções ao longo da vida, entre as quais o Grau de Grande Oficial de Santiago de Espada (1979), a Grã-Cruz da Ordem de Mérito (1990), o Grande Prémio Fundação Oriente de Ciência e, em 2000, o Prémio Excelência de Uma Vida e Obra da Fundação Glaxo Wellcome.
 
Faleceu no Porto, em 16 de Junho de 2005.

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Autor
Associação Portuguesa de Paramiloidose
Referência

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