Os afectados com mononucleose infecciosa, geralmente, recuperam por completo. A duração da doença varia. A fase aguda dura aproximadamente duas semanas e, depois dela, a maioria consegue retomar as suas actividades habituais. Contudo, o cansaço pode persistir durante várias semanas e, por vezes, alguns meses.

Raramente (em menos de 1 % das infecções) uma pessoa com mononucleose infecciosa pode morrer. A morte é devida a complicações, como a inflamação do cérebro, a rotura do baço ou a obstrução das vias respiratórias; além disso, uma má evolução é particularmente possível em imunodeprimidos.

Recomenda-se que as pessoas afectadas de mononucleose infecciosa permaneçam em repouso até que desapareçam a febre, a dor de garganta e a sensação de mal-estar. Dado o risco de o baço se romper, devem evitar-se os desportos de contacto ou os que impliquem levantar grandes pesos durante um período de 6 a 8 semanas, mesmo que o referido órgão não tenha aumentado de tamanho.

Para a febre e a dor administra-se paracetamol (acetaminofeno) ou aspirina. No entanto, esta deve ser evitada nas crianças devido à possibilidade de contraírem a síndroma de Reye, que pode ser mortal. Algumas complicações, como a inflamação das vias respiratórias, podem ser tratadas com corticosteróides. Apesar de o aciclovir reduzir a produção do vírus de Epstein-Barr, tem pouco efeito sobre os sintomas da mononucleose infecciosa.

O diagnóstico baseia-se na sintomatologia. No entanto, os sintomas não são específicos e assemelham-se aos de outras infecções. Por exemplo, a infecção por citomegalovírus provoca uma síndroma que se torna difícil de distinguir da mononucleose infecciosa. Outros vírus e a toxoplasmose também podem gerar sintomas semelhantes e igualmente determinados efeitos secundários de alguns fármacos e certas doenças não infecciosas.

Uma análise de sangue confirma, por vezes, o diagnóstico de mononucleose infecciosa ao detectar anticorpos contra o vírus de Epstein-Barr. O organismo produz novos linfócitos B para eliminar os que já estão infectados. Estes têm um aspecto característico e aparecem em grandes quantidades no sangue das pessoas com a doença. A infecção estreptocócica da faringe, que se pode parecer com a mononucleose infecciosa, costuma ser identificada mediante uma cultura da faringe e deve ser tratada com antibióticos, para evitar os abcessos e reduzir a probabilidade de contrair febre reumática.

Nas crianças com menos de 5 anos, a infecção habitualmente não produz sintomatologia. Em adolescentes e adultos pode produzi-la ou não. Crê-se que o tempo decorrido entre a infecção e o aparecimento dos sintomas (período de incubação) é de 30 a 50 dias.

Os quatro sintomas mais importantes são cansaço, febre, dor de garganta e inflamação dos gânglios linfáticos. Nem todos os afectados apresentam um quadro completo. Em geral, a infecção começa com uma sensação de mal-estar que dura vários dias ou semanas. Depois aparecem a febre, a dor de garganta e a tumefacção dos gânglios linfáticos. A temperatura costuma subir aproximadamente até 39,5ºC à tarde ou ao início da noite. A garganta pode doer muito e na parte posterior da mesma forma-se, por vezes, uma substância semelhante ao pus. Qualquer gânglio linfático aumenta de tamanho, mas os do pescoço fazem-no mais frequentemente. O cansaço é habitualmente mais intenso nas duas ou três primeiras semanas.

Em mais de 50 % dos que sofrem de mononucleose infecciosa, o baço aumenta de volume. O fígado pode fazê-lo ligeiramente. Com menor frequência, podem surgir icterícia e edema à volta dos olhos. As erupções cutâneas não são frequentes, mas um estudo efectuado indica que os infectados pelo vírus de Epstein-Barr que receberam o antibiótico ampicilina, geralmente, desenvolvem-nas. Outras complicações compreendem inflamação do tecido cerebral (encefalite), convulsões, alterações nervosas, inflamação do revestimento cerebral (meningite) e anomalias do comportamento.

O baço é mais susceptível a lesões e complicações, como a rotura do mesmo. Se esta se verificar, é necessário extirpá-lo cirurgicamente. O número de glóbulos brancos costuma aumentar, mas também pode descer, bem como as plaquetas e os glóbulos vermelhos. Em geral voltam à normalidade sem tratamento. Raramente, os gânglios linfáticos do pescoço aumentados comprimem as vias respiratórias. Como consequência, desenvolve-se uma certa congestão pulmonar, mas que não costuma produzir sintomas.